在治疗大肿瘤(large tumor)时，与基于药物的癌症治疗相比较，过继性T细胞治疗(adoptive T cell therapy)的有效性如何？为了解答这种问题，来自德国马克斯-德尔布吕克分子医学中心(Max Delbrück Center for Molecular Medicine)的Kathleen Anders博士和Thomas Blankenstein教授和来自美国加州杜瓦迪市希望之城医疗中心贝克曼研究所的研究人员设计和执行了一项对两种方法进行比较的研究。基于小鼠癌症模型，研究人员阐明了两种不同治疗方法的机制。研究人员表明两种治疗形式是高度有效地对抗大肿瘤。然而，T细胞不只是杀死癌细胞---它们还破坏肿瘤血管系统---，因而阻止给肿瘤供应营养物。但是药物治疗产生的副作用是“脱逃者”突变肿瘤细胞变得抵抗基于药物的治疗而造成肿瘤复发，因而突变的细胞也要被完全根除才能有效地治疗肿瘤。研究人员希望他们在确定T细胞治疗的最佳条件时带来的启示可能有助于改善未来的临床试验和因而更好地治疗癌症病人。
研究人员移植肿瘤细胞到小鼠中，这样它能表达SV40大T抗原(large T antigen)，即一种对肿瘤生长至关重要的癌基因。研究人员因而能够通过使用抗生素药物强力霉素(doxycycline, dox)靶向和失活这种癌基因，而且该抗生素所起的效应类似于当前在临床使用中的现代药物。因为这种癌基因也在肿瘤细胞表面作为抗原存在，研究人员也就能够用癌基因特异性T细胞靶向这些肿瘤。因而，他们能够第一次直接相互比较这两种完全不同的治疗方法的效果。
再者，该研究的一种特殊性质是相比于病人中临床大小的肿瘤，小鼠肿瘤比较大---大于1厘米，含有大约10亿个癌细胞。就在此之后，研究人员培育出肿瘤组织(肿瘤基质)，其中也包括肿瘤血管(tumor vasculature)，这样肿瘤就被认为是“建立”了。肿瘤治疗的目的就是杀死癌细胞并阻止癌症复发。
研究人员在小鼠中证实肿瘤是通过药物介导的癌基因失活而被消灭的，但是肿瘤血管和肿瘤血液供应仍然保持完整。此外，由于较高的突变率，一些癌细胞变得抵抗药物治疗，即便继续施加抗癌药物也能快速地产生新的肿瘤。
研究人员注意到，长期而言在小鼠中过继性T细胞治疗更加有效，因为它破坏肿瘤的血液供应。此外，它明显地拦截通过突变因而逃避药物治疗而改变它们特性的癌细胞。在过继性T细胞治疗中，研究人员在试管中对细胞毒性T细胞(即对细胞有毒性的免疫细胞)做些调整以致于这些T细胞识别癌细胞表面的某些特征，从而特异性地消灭肿瘤细胞。然后这些活化的免疫细胞被转移回到小鼠中。研究人员指出在Blankenstein教授领导的研究小组以前的研究发现发表之后，人们最近已开发出技术产生高度特化的T细胞抵抗人肿瘤。如今，准确地确定这些免疫细胞如何能够用于未来的临床试验将是比较重要的。
在肿瘤模型小鼠中，癌基因靶向的T细胞排斥大肿瘤，然而癌基因失活选择逃脱药物治疗的癌基因变异体。
Oncogene-Targeting T Cells Reject Large Tumors while Oncogene Inactivation Selects Escape Variants in Mouse Models of Cancer
Kathleen Anders, Christian Buschow, Andreas Herrmann, Ana Milojkovic, Christoph Loddenkemper, Thomas Kammertoens, Peter Daniel, Hua Yu, Jehad Charo, Thomas Blankenstein
The genetic instability of cancer cells frequently causes drug resistance. We established mouse cancer models, which allowed targeting of an oncogene by drug-mediated inactivation or monospecific CD8+ effector T (TE) cells. Drug treatment of genetically unstable large tumors was effective but selected resistant clones in the long term. In contrast, TE cells completely rejected large tumors (≥500 mm3), if the target antigen was cancer-driving and expressed in sufficient amounts. Although drug-mediated oncogene inactivation selectively killed the cancer cells and left the tumor vasculature intact, which likely facilitated survival and growth of resistant clones, TE cell treatment led to blood vessel destruction and probably “bystander” elimination of escape variants, which did not require antigen cross-presentation by stromal cells.
